Ulmer Forscherteam entdeckt neues ALS-Gen

care-for-rare-6-4

Ein internationales Team unter Führung von Forscherinnen und Forschern des ALS-Forschungszentrums Ulm und mitfinanziert durch die Charcot-Stiftung hat ein neues ALS-Gen entdeckt: Mutationen im Gen für TANK-binding kinase 1 (TBK1) können eine Ursache für ALS sein. Die Entdeckung dieses neuen Krankheitsgens ist von hoher Relevanz für das grundsätzliche Verständnis der Entstehung von ALS. Erstmalig wurde ein ALS-Gen beschrieben, welches direkt an der Regulation der sogenannten Autophagie beteiligt ist und dessen Funktionsverlust (heterozygoteloss-of-function-Mutationen) die Krankheit auslöst. Damit wird eine direkte genetische Verbindung zwischen dem gestörten Abbau von fehlerhaften Proteinen in den Nervenzellen und der Entstehung von ALS im Menschen aufgezeigt. Zudem weisen die genetischen und biochemischen Daten auf TBK1 als ein übergeordnetes Bindeglied zwischen den bereits bekannten ALS-Genen OPTN (Optineurin) und SQSTM1 (p62) hin, wodurch ein funktionelles Netzwerk von mehreren ALS-Genen herausgearbeitet und ein neues Feld der ALS-Forschung etabliert werden konnte. Schließlich verbessert die Entdeckung auch die diagnostischen Möglichkeiten bei der Versorgung von ALS-Patienten, und könnte in Zukunft zur Entwicklung ganz neuer Therapieansätze beitragen.

 

Weitere Informationen:

http://www.uniklinik-ulm.de/news/article/1119/tbk1-ein.html

Der Original-Artikel in Nature Neuroscience:

http://www.nature.com/neuro/journal/v18/n5/full/nn.4000.html

Ice Bucket Challenge

Die „Ice Bucket Challenge“ ist auch nach Europa geschwappt, viele Prominente beteiligen sich an der Aktion. Dabei geht es um ein ernstes Thema. Wir hoffen, dass die „Ice Bucket Challenge“ zu einer besseren Wahrnehmung der ALS-Krankheit in der Bevölkerung führt, und nicht zuletzt zu einer besseren Unterstützung der Forschung von Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten der ALS.

 

Weitere Infos:

http://www.rtl-hessen.de/video/5636/ice-bucket-challenge-auf-dem-rollfeld

http://www.br.de/fernsehen/bayerisches-fernsehen/sendungen/gesundheit/themenuebersicht/medizin/ice-bucket-challence-eiswasser-als100.html

http://www.swr.de/swr4/rp/programm/als-ice-bucket-challenge/-/id=263196/nid=263196/did=14134356/1laau6q/index.html

http://www.stop-als.de/index.php?option=com_content&view=article&id=104%3Akuenstler-fuer-als-benefizkonzert-in-mannheim&catid=34%3Astartseite&Itemid=55

http://www.stern.de/gesundheit/ice-bucket-challenge-was-hinter-der-muskelkrankheit-als-steckt-2132483.html

http://www.n24.de/n24/Mediathek/videos/d/5270100/ein-als-patient-schildert.html

http://www.sat1bayern.de/news/20140821/ice-bucket-challenge-frieren-fuer-den-guten-zweck/

 

Spenden:

http://charcot-stiftung.de/spenden/

Einstellung der Patienten zur Erkrankung

In einer prospektiven longitudinalen Untersuchung bei N=94 ALS-Patienten über ein Jahr konnten wir zeigen, dass ALS-Patienten ihre Entscheidungen bezüglich therapeutischer Maßnahmen, die das Leben verlängern, dynamisch im Verlauf des Krankheitsprozesses anpassen. Der Wunsch zum beschleunigten Versterben sank signifikant im Verlauf eines Jahres. Die Sorge, eine Last zu sein, hatte maßgeblichen Einfluss darauf, ob sich Patienten für oder gegen das Leben entscheiden. Lebensqualität und Depressivität blieben nach einer emotional instabilen Phase nach Diagnosestellung im Verlauf der Erkrankung weitgehend gleich,  obwohl die körperliche Funktion signifikant abnahm (Abbildung 1; Lulé et al., 2014).

Wie wir in einer weiteren Studie bei N=89 ALS-Patienten, N=86 Angehörigen und N=102 gesunden Außenstehenden zeigen konnten, waren Angehörigen und Gesunde Außenstehende nicht in der Lage sich vorzustellen, dass ALS-Patienten eine solche positive Lebenseinstellung zeigen können (Lulé et al., 2013).
Im Rahmen eines DFG-Projektes zur „kortikalen Reorganisation bei der ALS“; wurden die bisherigen Ergebnisse zur pathologischen Beteiligung und kortikalen Plastizität im motorischen und in extramotorischen Systemen mit Hilfe von fMRT (funktionelle Magnetresonanztomographie), aufgabenfreier IFC (intrinsic functional connectivity) und DTI (diffusion tensor imaging) bestätigt und erweitert (Heimrath et al., under review); prinzipiell lies sich zeigen, dass auch während dieser aggressiven Erkrankung das Gehirn sich reorganisiert und gesunde Anteile neue Aufgaben übernehmen.

Lulé, Nonnenmacher S, Sorg S, Heimrath J, Hautzinger M, Meyer T, Kübler A, Birbaumer N, Ludolph AC. Live and let die: existential decision processes in a fatal disease. J Neurol. 2014 Jan 12. [Epub ahead of print]

Lulé, Quality of life in fatal disease: the flawed judgement of the social environment.J Neurol. 2013 Nov;260(11):2836-43. doi: 10.1007/s00415-013-7068-y. Epub 2013 Aug 30.

Heimrath J, Gorges M, Kassubek J, Müller HP, Birbaumer N, Ludolph AC, Lulé D. Additional resources and the default mode network: evidence of increased connectivity and decreased white matter integrity in amyotrophic lateral sclerosis. ALSFTD. under review

Energiestoffwechsel und Neurodegeneration

Viele ALS- Patienten verlieren Gewicht während oder auch schon vor der Erkrankung. Dies ist therapeutisch wichtig, weil ein niedriger Body-Mass-Index (BMI) ein negativer prädiktiver Faktor für das Überleben ist, während ein höheres Körpergewicht (hoher BMI) das Gegenteil bedeutet; diese Patienten überleben länger. Erstaunlicherweise gilt dies auch für den Fettstoffwechsel; die Patienten, die hohe Cholesterin-, Triglycerid- oder LDL-Werte haben („schlechte Fette“), haben eine bessere Prognose. Wir möchten diese Beobachtung therapeutisch ausnutzen. Wir haben dabei zeigen können, dass bei PEG-Patienten eine Ernährung, die mehr Kalorien verwendet, besser ist als eine Ernährung, die weniger Kalorien verwendet. Darüber hinaus planen wir in Deutschland eine Interventionsstudie mit einer hochkalorischen Zusatzdiät, die nach unseren Überlegungen die Lebenserwartung der Patienten verbessern soll. Diese Studie wird voraussichtlich im Herbst 2014 begonnen werden. Der Mechanismus, der diesen Beobachtungen zugrunde liegt ist noch unbekannt.

Kürzlich konnten wir zeigen, dass der Stoffwechselfaktor PGC-1α Ausbruch und Verlauf der ALS beeinflusst. Interessanterweise ist dieser Effekt nur bei Männern zu beobachten, was wichtige Fragen bezüglich der Geschlechtsunterschiede bei der ALS aufwirft.

Rona-Voros K1, Eschbach J, Vernay A, Wiesner D, Schwalenstocker B, Geniquet P, Mousson De Camaret B, Echaniz-Laguna A, Loeffler JP, Ludolph AC, Weydt P, Dupuis L. Full-length PGC-1α salvages the phenotype of a mouse model of human neuropathy through mitochondrial proliferation.
Hum Mol Genet. 2013 Dec 20;22(25):5096-106.

Johannes Dorst;  Luc Dupuis; Susanne Petri; Katja Kollewe; Susanne Abdulla; Joachim Wolf; Markus Weber; David Czell; Christian Burkhardt; Frank Hanisch; Stefan Vielhaber; Thomas Meyer; Gabriele Frisch; Dagmar Kettemann; Torsten Grehl; Bertold Schrank; Albert C Ludolph. Nutrition in amyotrophic lateral sclerosis: a nation-wide prospective observational study of percutaneous endoscopic gastrostomy. Ahead of print.

 

Beratung und Begleitung von Familien mit erblicher ALS

Ein weiterer wichtiger klinischer Schwerpunkt sind die präsymptomatischen Genträger aus Familien mit erblichen Formen der ALS. Zum einen bieten wir in einer Spezialambulanz für Ratsuchende aus diesen Familien die Möglichkeit zur genetischen Beratung an, zum anderen koordinieren wir eine deutschlandweite wissenschaftliche Studie zur Begleitung von Genträgern und Nicht-Genträgern aus Familien mit erblicher ALS. Für weitere Informationen stehen wir unter patrick.weydt@uni-ulm.de gerne zur Verfügung. Hier werden bei Genträgern ebenfalls die Stoffwechsel-Parameter bestimmt, die den Ausbruch der Erkrankung kontrollieren.

Globale Veränderung TDP-43-abhängiger microRNAs bei der ALS

Globale Veränderung TDP-43-abhängiger microRNAs bei der ALS
Globale Veränderung TDP-43-abhängiger microRNAs bei der ALS

In mehreren Projekten untersuchen wir die Veränderung von sogenannten epi-genetischen Faktoren bei der ALS. Im Fokus stehen dabei microRNAs, also eine Form von RNAs welche keine Proteine kodieren sondern an der Regulation von Genen beteiligt sind. TDP-43 stellt eines der Schlüsselproteine sowohl der familiären als auch der sporadischen ALS dar. Sowohl bei den seltenen ALS-Formen mit Mutationen im Gen für TDP-43 (TARDBP) als auch bei sporadischer ALS kommt es zur nukleo-zytoplasmatischen Umverteilung, post-translationalen Veränderung und Aggregation dieses Proteins. TDP-43 ist zudem eines der Schlüsselproteine bei der Produktion von microRNAs. Wir konnten zeigen, dass die meisten derjenigen microRNAs, welche TDP-43-abhängig hergestellt werden, bei der ALS fehlreguliert sind. Diese Fehlregulation lässt sich nicht nur im Nervenwasser, sondern auch im Blut (Serum) sowie Blutzellen nachweisen. Darüber hinaus ist diese Fehlregulation abhängig von der vorliegenden ALS-Mutation, und korreliert mit dem Vorliegen einer TDP-43 Pathologie. Die Messung TDP-43-abhängiger microRNAs könnte daher die Möglichkeit eröffnen die (Fehl-)funktion des ALS-Proteins TDP-43 direkt im Blut zu quantifizieren, und so den Verlauf der Erkrankung oder die Wirksamkeit von Therapiemaßnahmen zu messen.